Анемия хронических заболеваний

Анемия хронических заболеваний (АХЗ, анемия воспаления) развивается на фоне острых или хронических состояний с активацией иммунной системы и характеризуется снижением доступности железа, угнетением эритропоэза и укорочением жизни эритроцитов при обычно нормальных или повышенных запасах железа в организме.
Анемия хронических заболеваний/анемия воспаления (АХЗ/АВ) рассматривается как эволюционно сформированный защитный механизм, ограничивающий доступность железа для микроорганизмов за счёт перераспределения железа и угнетения эритропоэза.

Сниженная доступность железа

Основу патофизиологии АХЗ составляет иммунно-опосредованное нарушение гомеостаза железа и его «запирание» в макрофагах.

Главные компоненты:

• Повышенная продукция гепсидина

• Влияние провоспалительных цитокинов

• Нарушение пролиферации эритроидных клеток, сокращение продолжительности жизни эритроцитов, снижение эффективности эритропоэтина (ЭПО)

Результат:

• Низкое сывороточное железо и низкая насыщенность трансферрина (TSAT)

• При этом нормальный или повышенный ферритин как белок депо и белок острой фазы

Ферритин увеличивается под влиянием цитокинов, разрушения тканей, макрофагального накопления железа и активного секретирования ферритина макрофагами, поэтому при воспалении он плохо отражает истинные запасы железа, за исключением ситуаций, когда его уровень ниже нормы (надёжный признак дефицита железа).

Гепсидин — главный регулятор гомеостаза железа

Гепсидин — небольшой пептид, преимущественно синтезируемый печенью в ответ на цитокины и бактериальные антигены в рамках врождённого иммунного ответа.
Он связывается с ферропортином на мембране энтероцитов, макрофагов и других клеток, вызывая его внутренизацию и деградацию, что блокирует выход железа в плазму.

Последствия:

• Уменьшается всасывание железа в тонком кишечнике

• Снижается транспорт железа через плаценту и высвобождение железа из макрофагов

• Нарушается использование основного источника железа для эритропоэза — рециклированного железа из старых эритроцитов (90–95% суточной потребности)

• Уменьшается переход пищевого и перорального железа из энтероцитов в кровь

При дефиците железа и железодефицитной анемии уровень гепсидина, напротив, низкий, что способствует увеличению всасывания и мобилизации железа.
При инфекциях, злокачественных новообразованиях и воспалительных состояниях (СРБ >10 мг/дл) отмечают повышенную продукцию гепсидина, снижение его выведения с мочой и повышение уровня в сыворотке.

Гепсидин может дополнять свою роль регулятора железа дополнительными функциями:

• участие в местном иммунном ответе кожи (индукция CXCL1 и привлечение нейтрофилов)

• связь с тяжёлым течением COVID-19

• участие в заживлении слизистой при ВЗК как антимикробный пептид, «отбирающий» железо у микробиоты

Влияние цитокинов

Цитокины многокомпонентно меняют обмен железа и эритропоэз:

• Усиление продукции гепсидина (IL-1, IL-6, IL-22 индуцируют синтез гепсидина, дефицит витамина D может способствовать повышению гепсидина)

• Увеличение поступления и задержки железа в макрофагах (IL-1, IL-6, IL-10, TNF, IFN-γ усиливают захват железа макрофагами и стимулируют синтез ферритина, увеличивая внутриклеточное депонирование железа)

• Снижение эритропоэтина и чувствительности к нему (IL-1β, IFN-γ, TNF-α снижают продукцию ЭПО почками)

• Угнетение эритропоэза и укорочение жизни эритроцитов (цитокины напрямую тормозят дифференцировку и пролиферацию эритроидных клеток)

Типичная картина

Обычно есть известное хроническое воспалительное, инфекционное или опухолевое заболевание (РА, СКВ, ВЗК, лимфома, хронические инфекции и т.д.).
Анемия развивается постепенно, нередко выявляется случайно при плановом анализе крови; при ретроспективном просмотре видно постепенное снижение Hb.

Анемия обычно:

• Нормохромная, нормоцитарная

• Гипопролиферативная (низкий/неадекватно низкий ретикулоцитоз)

• Лёгкой или умеренной степени

Лейкоциты и тромбоциты при АХЗ как таковой не страдают, но могут изменяться из-за основного заболевания (лейкоцитоз при инфекции, цитопении при СКВ и др.).
Симптомы: часто доминирует клиника основного заболевания; усталость может быть общей для анемии и основного процесса, ухудшая качество жизни, толерантность к нагрузке и когнитивные функции.

У пожилых людей анемия чаще многофакторна: сочетаются АХЗ, ХБП, нутритивная недостаточность, дефицит железа и витаминов, гемодилюция, «тлеющие» гематологические неоплазии.

Основные сопутствующие заболевания

Перечень состояний с острым/хроническим иммунным ответом, при которых описана АХЗ:

• Инфекции (бактериальные, вирусные, паразитарные, грибковые), включая ВИЧ, малярию и др.

• Ревматологические заболевания (РА, СКВ, системный склероз, серонегативные артриты, васкулиты)

• Воспалительные заболевания кишечника (с частым сочетанием с истинным дефицитом железа)

• Болезнь Кастлемана (ассоциированная с HHV-8 и идиопатическая)

• Злокачественные новообразования (твёрдые опухоли и гематологические)

• Острая и хроническая сердечная недостаточность

• ХОБЛ (значительная часть больных имеет лабораторные признаки АХЗ)

• Лёгочная гипертензия, ожирение, сахарный диабет 2 типа (в т.ч. с терапии-ассоциированными дефицитами, например B12 при метформине)

• Анемия критических состояний (после операций, травм, сепсиса)

• Хроническая болезнь почек: сочетает дефицит ЭПО и типичные механизмы АХЗ, включая накопление гепсидина при снижении его почечной экскреции

Сочетание с истинным дефицитом железа

У части пациентов АХЗ сочетается с настоящим дефицитом железа из-за:

• Хронических кровопотерь (ВЗК, колоректальный рак, менструации у женщин с ревматическими болезнями)

• Нарушения всасывания (атрофический гастрит, целиакия)

• Паразитарных заболеваний, гельминтозов, особенно в регионах с малярией

• Потерь при гемодиализе и частых диагностических кровопусках, особенно в ОИТ

Прямого «идеального» маркёра для разделения «чистого» АХЗ и АХЗ + дефицит железа нет, но в пользу сочетания говорят:

• Наличие микроцитоза

• Ферритин в низких или низко-нормальных значениях (вместо высоко-нормальных/повышенных)

Наиболее информативным для выявления сочетанного дефицита железа считается измерение растворимого трансферринового рецептора (sTfR) и вычисление индекса sTfR-ферритин.
В сложных случаях используют и другие тесты (гепсидин, железо костного мозга, Hb ретикулоцитов) или пробный короткий курс железа (в/в одно введение или 2 недели per os); ответ указывает на истинный дефицит железа.