Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) – одна из ведущих причин развития острого повреждения почек (ОПП) у детей, характеризующаяся триадой признаков: Кумбс-негативной микроангиопатической гемолитической анемией (МАГА), тромбоцитопенией и острым повреждением почек.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) – клинико-морфологический синдром, характеризующий особый тип поражения сосудов микроциркуляторного русла, в основе которого лежит повреждение эндотелия с последующим тромбообразованием.

STEC-ГУС (типичный ГУС) – инфекционно-опосредованный гемолитико-уремический синдром, развивающийся вследствие повреждения эндотелия сосудов микроциркуляторного русла шига-токсином, продуцирующимся энтерогеморрагической Escherichia coli или Shigella dysenteriae type1.

Атипичный ГУС (аГУС) – системное заболевание из группы тромботических микроангиопатий с прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента наследственной (мутации генов, кодирующие белки комплемента) или приобретённой природы (антитела к фактору Н), приводящая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплемент-опосредованная тромботическая микроангиопатия).

Острое повреждение почек (ОПП) – острое, потенциально обратимое изменение в почечной паренхиме, сопровождающееся снижением функции почек различной степени.

МКБ-10 коды:

• D59.3 Гемолитико-уремический синдром

• N08.2 Гломерулярные поражения при болезнях крови и иммунных нарушениях

Типичный ГУС (STEC-ГУС)

У 85-90% детей диагностируется типичная форма ГУС, этиологически связанная с кишечной инфекцией шига-токсин (Stx) продуцирующими штаммами энтерогеморрагической E.coli или S.disenteriae type1.

Основные серотипы ЕНЕС:

• O157:H7 (45-80%)

• О26:H11/H−, O145:H28/H−, O103:H2/H−, O111:H8/H−, O118:H2/Н−, O113:H21/Н−, O45:H2/Н−, O80:H2/Н−

Острая кишечная инфекция, вызванная этими штаммами бактерий, осложняется ГУС в 10-15% случаев.

Пути заражения:

• Бактериальная контаминация воды, мясных и молочных продуктов

• Контакт с животными (крупный рогатый скот – основной резервуар инфекции)

• Передача от человека к человеку и от матери ребенку

Атипичный ГУС

В основе аГУС лежит хроническая неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента.

Генетические мутации, ассоциированные с аГУС:

• CFH (фактор H комплемента) – 20-30% пациентов

• MCP/CD46 – 8-10%

• CFI (фактор I комплемента) – 6%

• C3 компонент комплемента – 6-10%

• CFB (фактор B комплемента) – 1-4%

• THBD (тромбомодулин) – 3-5%

• Аутоантитела к CFH – >10% (преимущественно у детей)

Триггерные факторы для развития аГУС:

• Инфекции дыхательных путей (18%)

• Инфекции желудочно-кишечного тракта (24%)

• Беременность (7%)

• Трансплантация органов (5%)

• Вакцинация (только у детей с генетическим дефектом)

• Травма, хирургическое вмешательство

У 30-48% пациентов с aГУС не удается идентифицировать генетические мутации.

Типичный ГУС

1. После употребления контаминированной пищи бактерии попадают в кишечник, где секретируется шига-токсин (Stx).

2. Stx транспортируется в кровотоке полиморфноядерными нейтрофилами, моноцитами, эритроцитами и тромбоцитами.

3. На клеточном уровне Stx связывается с Gb3 (глоботриазилцерамид), который локализован на клетках гломерулярного эндотелия, мезангиальных клетках, подоцитах, клетках канальцевого эпителия, нейронах и глиальных клетках головного мозга.

4. Активная часть Stx, внедряясь в клетку, блокирует синтез белков, вызывая апоптоз клеток.

5. Stx-опосредованные изменения эндотелиального фенотипа приводят к протромбогенной среде.

6. Активация комплемента при STEC-ГУС рассматривается как механизм «второго удара», который усиливает повреждение эндотелия микроциркуляторного русла.

Атипичный ГУС

1. Мутации в генах, кодирующих регуляторные белки, приводят к нарушению защиты эндотелиальных клеток от активации системы комплемента.

2. На поверхности клеток эндотелия усиливается образование мембраноатакующего комплекса (МАК) С5b-9, вызывающее повреждение эндотелия с обнажением субэндотелиального матрикса.

3. Трансформация атромботического фенотипа в протромботический с последующим образованием тромбов.

4. Активация комплемента на поверхности тромбоцитов приводит к усилению их функциональной активности.

Типичный ГУС

• STEC-ГУС составляет до 90% случаев ГУС у детей​

• Заболеваемость в мире: 0,2–8:100000 населения (около 6,1:100000 среди детей до 6 лет)

• Чаще STEC-ГУС встречается у детей в возрасте 6 месяцев - 5 лет​

• Летальность в острой фазе: 2-5%

• Характерны подъемы заболеваемости в период с июня по сентябрь

Атипичный ГУС

• Атипичный ГУС составляет 5-10% от всех случаев ГУС у детей

• Заболеваемость в Европе: 0,23–1,9 случаев на 1000000/год

• Распространенность: от 2 до 10 на 1000000 человек

• В Российской Федерации заболеваемость составляет около 0,8 на 1000000 детского населения/год

• В 60% случаев дебют аГУС развивается в детском возрасте

• Среди детей одинаково болеют мальчики и девочки

Патоморфологической основой любой формы ГУС является ТМА (тромботическая микроангиопатия)

Классификация ТМА (2023 г.)

1. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура:

• Врожденная: мутация ADAMTS13

• Иммунная: антитела к ADAMTS13

2. Комплемент-ассоциированная ТМА:

• Мутации в комплемент-ассоциированных генах: C3, CFB, CFH, CFI, МСР/CD46, CFHR1-5

• Опосредованная антителами дисрегуляция комплемента: анти-CFH, анти-CFI, анти-CFB

• Мутации в генах, не связанных с системой комплемента: DGKE, PLG, THBD, VTN

3. Метаболическая форма ТМА, обусловленная дефектным метаболизмом кобаламина С

4. Инфекционно-опосредованная ТМА:

• Бактериальные: Escherichia coli, продуцирующая шига-токсин, Streptococcus pneumoniae, Campylobacter jejuni, Klebsiella pneumoniae

• Вирусные: грипп, ВИЧ, ВЭБ, ЦМВ, вирус BK, парвовирус B19, SARS-CoV-2

• Грибковый: гистоплазмоз

5. Вторичные ТМА:

• Системные заболевания: АФС, СКВ, склеродермия, васкулиты, ревматоидный артрит, дерматомиозит, синдром Шегрена

• Злокачественная гипертензия

• Ассоциированные с трансплантацией солидных органов, гемопоэтических стволовых клеток

• ТМА, вызванная лекарственными средствами

Классификация аГУС по типу наследования

• Семейный аГУС – 10-20% (в основном аутосомно-доминантный тип с 50% пенетрантностью)

• Спорадический аГУС – 80-90%

Типичный ГУС

Продромальная фаза:

• Диарея у 90-95% пациентов

• Рвота – 30-60%

• Абдоминальный синдром

• Через 1-2 дня в 70% случаев развивается гемоколит

Развернутая клиническая картина (манифестирует через 2-14 дней, в среднем на 6-й день от начала диареи):

• Ухудшение общего состояния, вялость

• Бледность и иктеричность кожи

• Пастозность век и голеней

• Возможен геморрагический синдром (петехиальная сыпь, экхимозы, носовые и желудочно-кишечные кровотечения)

• Быстрое развитие олигурии или анурии

• Изменение цвета мочи (гематурия и/или гемоглобинурия)

Поражение почек:

• Олигоанурическое ОПП, требующее проведения ЗПТ, развивается у 50-70% пациентов

• Гипергидратация: периферические отеки, полисерозит, отек легких, объемзависимая АГ

Поражение сердечно-сосудистой системы (5-35% случаев):

• Артериальная гипертензия (72% случаев в остром периоде)

• Сердечная недостаточность

• Острый инфаркт миокарда (редко)

Поражение ЦНС (11-34% случаев):​

• Психомоторное возбуждение или угнетение

• Фокальные или генерализованные судороги

• Нарушения сознания различной степени выраженности (делирий, сопор, кома)

• Возможна корковая слепота, децеребрация с вовлечением ствола мозга, парезы и параличи

• Геморрагический инсульт

Поражение ЖКТ:

• Энтероколит различной степени тяжести

• Язвенный энтероколит с некрозом и перфорацией кишечной стенки (требует оперативного вмешательства)

• Гепатоспленомегалия

• Острый панкреатит (20%)

• Цитолитический синдром

• Транзиторный или стойкий сахарный диабет (3%)

Факторы риска развития ГУС при STEC-инфекции:

• Возраст от 6 месяцев до 5 лет

• Женский пол

• Обезвоживание

• Лихорадка, рвота, лейкоцитоз

• Гемоколит

• Использование антикислотных препаратов (ингибиторов протонного насоса, антагонистов Н2-рецепторов)

• Препараты, снижающие моторику ЖКТ

Атипичный ГУС

Особенности дебюта:

• Может манифестировать в любом возрасте, начиная с неонатального периода

• В 31% случаев начинается внезапно

• У взрослых пациентов в 20% случаев отмечается стертое начало с медленным прогрессированием

• У детей чаще дебют аГУС связан с комплемент-активирующим состоянием (диарейный продром/гастроэнтерит – 23-28%, острое респираторное заболевание – 18%, вакцинация, травма, хирургическое вмешательство)

Основная триада ТМА:

• Тромбоцитопения

• МАГА

• ОПП

Возможны «неполные» формы аГУС (в 20% случаев):

• Отсутствие тромбоцитопении (13-40%)

• Отсутствие МАГА (6%)

• Только почечные признаки ТМА без гематологических нарушений

Поражение почек:

• ОПП с наличием олиго/анурии или без нее

• В 30-50% случаев при развитии ОПП не отмечается снижение диуреза

• Протеинурия (иногда массивная, вплоть до нефротического синдрома)

• Гематурия (возможна макрогематурия)

• В 17% случаев – протеинурия, гематурия без развития признаков ОПП

• Половина детей и большинство взрослых пациентов с аГУС нуждаются в проведении ЗПТ

Артериальная гипертензия развивается у большинства пациентов

Экстраренальные проявления (наблюдаются у 20% пациентов):

Отечный синдром:

• Массивные периферические отеки вплоть до анасарки

• Гидроторакс, гидроперикард, асцит

• Причина: резко повышенная сосудистая проницаемость, индуцированная С3а и С5а компонентами комплемента

Поражение ЦНС (почти у половины пациентов):

• Сонливость, раздражительность

• Судороги

• Нарушения зрения

• Гемипарез или гемиплегия

• Ступор, кома

• Отек головного мозга

Поражение сердца (40%):

• Дилатационная кардиомиопатия

• Сердечная недостаточность

• Острый инфаркт миокарда (около 3%)

Легочная ТМА:

• Геморрагический альвеолит

• Острый респираторный дистресс-синдром

• Двусторонние инфильтраты в легких

• Дыхательная недостаточность (может потребоваться ИВЛ)

Поражение ЖКТ (около 30%):

• Диарея, тошнота, рвота

• Абдоминальный болевой синдром

• Острый панкреатит, панкреонекроз

• Острое развитие сахарного диабета

• Ишемические некрозы печени

Поражение органа зрения:

• Пурчероподобная ретинопатия (билатеральное повреждение с отеком диска зрительного нерва, интраретинальными кровоизлияниями, мягкими ватообразными экссудатами, макулярным отеком)

Поражение кожи (редко):

• Обширные некротические очаги

• Дигитальная ишемическая гангрена

Полиорганная недостаточность (около 6%)