PFAPA‑синдром (Синдром Маршала)

PFAPA‑синдром (Periodic fever with aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis) — это наиболее частый периодический лихорадочный синдром, относящийся к аутовоспалительным заболеваниям, с характерными регулярными эпизодами лихорадки, афтозного стоматита, фарингита и шейного лимфаденита, доброкачественным течением и хорошим ответом на краткие курсы глюкокортикоидов.

• PFAPA относится к группе периодических лихорадочных синдромов, которые рассматриваются как аутовоспалительные заболевания (АВЗ), обусловленные атаками «непровоцированного» воспаления, без значимых уровней аутоантител или аутореактивных Т‑клеток.

• В отличие от моногенных периодических лихорадок (FMF, TRAPS, CAPS и др.), у большинства пациентов с рецидивирующей лихорадкой не выявляется единичный причинный ген; синдром PFAPA является самым частым диагнозом среди таких пациентов.

• Периодические лихорадки отличаются от пролонгированной лихорадки/«лихорадки неясного генеза» тем, что характеризуются отдельными эпизодами (приступами) лихорадки с бессимптомными интервалами.

• Синдром периодической лихорадки характеризуется тремя или более лихорадочными эпизодами в течение шести месяцев, каждый из которых происходит с интервалом не менее семи дней.

• Синдром периодической лихорадки — это диагноз исключения после исключения других этиологий.

• PFAPA — наиболее распространённый периодический лихорадочный синдром; обычно дебютирует в возрасте от 1 до 4 лет, однако описан более ранний дебют (средний возраст 11 месяцев в норвежской когорте) и случаи у взрослых.

• Серии случаев сообщены у различных этнических и расовых групп (США, Восточная Азия, Ближний Восток, Южная Америка); в Израиле отмечена более высокая частота среди пациентов средиземноморского происхождения (сефардские евреи, израильские арабы).

• В странах, где эндемична семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ), дифференцировать PFAPA от ССЛ может быть сложно. Этническая предрасположенность к PFAPA наблюдается в популяциях средиземноморского происхождения, с более высокой распространённостью среди сефардских евреев, израильских арабов и турков. Распределение аналогично распределению при ССЛ, вызванной мутациями в гене MEFV. Хотя мутации MEFV не всегда выявлялись у пациентов с PFAPA, некоторые исследования предполагают, что гетерозиготные носители вариантов MEFV могут иметь повышенный риск развития синдрома PFAPA.

- У большинства детей эпизоды прекращаются к 10‑летнему возрасту, но у части пациентов приступы продолжаются во взрослой жизни или дебютируют во взрослом возрасте.

Генетические факторы

Полигенная природа

• PFAPA не ассоциирован с одной высокопенетрантной мутацией; он рассматривается как полигенное заболевание, где суммарный эффект множества распространённых вариантов формирует риск.

• Генетические данные демонстрируют перекрытие с семейной средиземноморской лихорадкой (FMF) и болезнью Бехчета, что указывает на общие иммунные пути.

MEFV и «средиземноморская» предрасположенность

• В регионах с высокой распространённостью FMF (Израиль, Турция и др.) у значительной доли детей с PFAPA обнаруживают гетерозиготные MEFV‑варианты; при этом большинство не отвечает критериям FMF.

• У некоторых MEFV‑носителей с PFAPA отмечали более короткие и менее регулярные эпизоды, более редкие афты и меньшую потребность в стероидах, а колхицин мог быть неэффективен либо, напротив, эффективен (в зависимости от включения пациентов с истинным FMF).

• Эти данные трактуют MEFV‑варианты скорее как модификаторы течения, чем как непосредственную причину PFAPA; необходимы дополнительные исследования.

Перекрытие с болезнью Бехчета и рецидивирующим афтозным стоматитом

• Крупное исследование европейско‑американских и турецких когорт выявило общие генетические локусы для PFAPA, болезни Бехчета (BD) и рецидивирующего афтозного стоматита (RAS).

Внешние факторы и микробиом

Роль тонзиллярного и орального микробиома

• Хотя инфекционный агент не выявлен, микробиом полости рта и миндалин рассматривают как потенциальный триггер иммунной активации.

• В миндалинах детей с PFAPA обнаружены значимые отличия микробного состава: больше Cyanobacteria (продуценты воспалительных микрокистинов) и меньше Streptococcus spp., характерных для здоровой носоглоточной флоры.

• Даже вне клинических эпизодов миндалины демонстрируют проинфламматорный профиль: повышенное число CD8+ T‑клеток и В‑клеток памяти, повышенная экспрессия IL‑1β и TNF, что говорит о базовой активации врождённого иммунитета.

• PFAPA характеризуется типичными эпизодами, состоящими из периодической лихорадки и характерных ротоглоточных/шейных симптомов.

Лихорадка

• Лихорадка начинается внезапно, часто с озноба; за сутки до эпизода возможны продромальные симптомы — недомогание, раздражительность, изменение настроения, боль в горле или появление афт.

• Температура обычно 38,5–41 °C, держится 2–7 дней, затем резко нормализуется; эпизоды редко длятся >7 дней, и более длительная лихорадка должна заставить подумать о других диагнозах (напр. инфекционный мононуклеоз и другие вирусные инфекции).

• В большинстве когорт средняя длительность эпизода составляет 4–4,5 дня, интервал между эпизодами — ≈4 недели (диапазон 2–8 недель); у конкретного пациента интервалы нередко практически идентичны.

Афтозные язвы

• Афтозные язвы обычно локализуются на внутренней поверхности губ или щёк; встречаются примерно у 40–80% пациентов во время эпизодов.

• Иногда язвы появляются в задней части глотки и могут быть пропущены при осмотре, если ребёнок не указывает их из‑за боли; необходим внимательный осмотр во время флеров.

• Афты проходят как правило бесследно, не оставляя рубцов.

Фарингит

• Фарингит (часто с экссудатом) отмечается у 65–100% пациентов; экссудат может быть односторонним и сочетаться с язвами на нёбных миндалинах.

• Визуально картина напоминает гнойный тонзиллофарингит, однако эти эпизоды, как правило, не отвечают на антибиотики (ВАЖНО уточнять у родителей про АБ).

Шейный лимфаденит

• Шейная лимфаденопатия (увеличенные, иногда болезненные шейные лимфоузлы) сопровождает лихорадку у 60–100% пациентов.