Синдром Вискотта-Олдрича (Wiskott–Aldrich syndrome, WAS)

Синдром Вискотта–Олдрича (WAS) — Х-сцепленное заболевание, обусловленное мутациями гена WAS, кодирующего белок Wiskott–Aldrich syndrome protein (WASP). Классическими проявлениями являются восприимчивость к инфекциям (вследствие комбинированного иммунодефицита), микротромбоцитопения и экзема. Заболевание характеризуется широким спектром клинической тяжести — от классической формы с тяжелым течением до более легкой формы, известной как Х-сцепленная тромбоцитопения (XLT). Отдельным фенотипом, связанным с мутациями усиления функции гена WAS, является Х-сцепленная нейтропения (XLN).

Согласно клиническим рекомендациям, синдром Вискотта–Олдрича представляет собой Х-сцепленный комбинированный первичный иммунодефицит, для которого характерны тромбоцитопения с уменьшенным размером тромбоцитов, атопический дерматит, а также высокая частота аутоиммунных и опухолевых осложнений.

• Заболевание обусловлено мутациями гена WAS, расположенного на Xp11.23.
• Ген кодирует белок WASP.
• При классическом синдроме развивается снижение экспрессии или полное отсутствие белка WASP.
• При XLN заболевание связано с мутациями усиления функции (gain-of-function) гена WAS.

Белок WASP экспрессируется исключительно в клетках гемопоэтического происхождения.

Основные функции белка:

• участие в перестройке актинового цитоскелета;
• обеспечение миграции клеток;
• внутриклеточный транспорт;
• клеточное деление;
• формирование иммунологического синапса;
• регуляция транскрипции, зависимой от РНК-полимеразы II.

WASP является регулятором полимеризации актина посредством комплекса Arp2/3.

Отсутствие WASP приводит к:

• нарушению формирования иммунологического синапса;
• нарушению миграции и адгезии Т-лимфоцитов;
• недостаточному взаимодействию Т-клеток с антигенпрезентирующими клетками;
• нарушению функции В-клеток;
• уменьшению количества зрелых В-клеток;
• постепенному снижению количества лимфоцитов вследствие ускоренной клеточной гибели.

Клинические рекомендации дополнительно указывают, что:

• выраженность заболевания частично коррелирует с количеством белка WASP;
• тромбоцитопения преимущественно обусловлена повышенным разрушением тромбоцитов.

По данным UpToDate:

• частота заболевания составляет приблизительно 1 случай на 100 000 живорождений;
• заболевание практически исключительно встречается у лиц мужского пола;
• около 50% пациентов имеют классический фенотип WAS;
• большинство остальных пациентов имеют фенотип Х-сцепленной тромбоцитопении (XLT);
• XLN является крайне редким вариантом (описано 12 пациентов из четырех семей).

По данным клинических рекомендаций:

• частота синдрома составляет 1 случай на 250 000 мальчиков.

Единой классификации не существует.

Наиболее часто используется балльная система Ochs (1998).

По баллам

Легкое течение (1–2 балла)

• тромбоцитопения;
• отсутствие дерматита либо легкий атопический дерматит;
• редкие инфекции без осложнений.

Классический синдром Вискотта–Олдрича

3–4 балла

• тяжелый дерматит;
• рецидивирующие инфекции;
• аутоиммунные заболевания.

5 баллов

• тяжелое течение заболевания;
• наличие злокачественных новообразований.

По фенотипу (UpToDate):

• классический WAS;
• Х-сцепленная тромбоцитопения (XLT);
• Х-сцепленная нейтропения (XLN).

Тяжесть заболевания значительно варьирует.

Геморрагический синдром

• тромбоцитопения обычно присутствует с рождения;
• кровотечение из пупочной ранки;
• мелена;
• эпистаксис;
• гематурия;
• петехии;
• желудочно-кишечные кровотечения;
• внутричерепные кровоизлияния;
• кровотечения являются основной причиной летальности.

Атопический дерматит

• обычно развивается на первом году жизни;
• может сопровождаться вторичным инфицированием;
• при легком течении может отсутствовать.

Инфекционный синдром

Наиболее частые инфекции:

• отит;
• синусит;
• пневмония;
• сепсис;
• менингит;
• инфекции ЖКТ.

Основные возбудители:

• Haemophilus influenzae;
• Streptococcus pneumoniae;
• Pneumocystis carinii;
• Candida albicans.

Возможны цитомегаловирусные инфекции.

Аутоиммунные проявления

• аутоиммунная гемолитическая анемия;
• васкулиты;
• поражение почек;
• иммунная тромбоцитопения.

Злокачественные новообразования

• чаще представлены неходжкинскими лимфомами;
• возможна экстранодальная локализация;
• характерен неблагоприятный прогноз.